Akkermansia muciniphila i płodność – co wiemy?

Akkermansia muciniphila w ostatnim czasie narobiła sporo szumu w Polsce. Na rynek trafił preparat zawierający ten unikalny szczep, co zmusiło mnie do refleksji, czy można Akkermansię wykorzystać do poprawy płodności. Zajrzałam w badania i okazało się, że tak! 😉

Akkermansia muciniphila jest bakterią najszerzej zbadaną w kontekście poprawy parametrów glikemicznych oraz redukcji masy ciała. Zwiększenie szczepy A. muciniphila jest związane z lepszymi parametrami metabolicznymi, niższą gikemią, niższym stężeniem lipopolisacharydu.

Dysbioza jelitowa – czyli stan, w którym w jelicie panuje zaburzony stan mikrobioty jelitowej – jest ściśle związana z występowaniem chorób metabolicznych. Akkermansia żyje w śluzie jelitowym i jest bakterią towarzyszącą nam już od wczesnego dzieciństwa, od samego początku wspierając ludzki organizm. Czy Akkermansia działa też na płodność?

Nadwaga, otyłość i płodność

Kobiety z nadwagą lub otyłością mają znacznie mniejsze szanse na zajście w ciążę.

Kobiety z indeksem masy ciała (BMI) powyżej 27 są trzy razy bardziej (niż kobiety w normalnym zakresie wagowym) narażone na niezdolność do poczęcia, ponieważ rzadziej spontanicznie występuje owulacja. U otyłych kobiet wydzielanie gonadotropin jest zaburzone z powodu zwiększonej obwodowej aromatyzacji androgenów do estrogenów.

Insulinooporność i hiperinsulinemia u otyłych kobiet prowadzi do hiperandrogenemii, czyli sytuacji, w której obserwue się wyższe wyniki androstendionu oraz tesosteronu. Globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), hormon wzrostu (GH) i białka wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu (IGFBP) są zmniejszone, a poziom leptyny zwiększony, co prowadzi do zmniejszenia regulacji osi podwzgórze-przysadka-gonady. Jest to jeden z przykładów mechanizmu prowadzącego do zaburzeń owulacji.

Nadmiar tkanki tłuszczowej u kobiet nasila zespół policystycznych jajników (PCOS), brak owulacji i może powodować hipogonadyzm podwzgórza.

Z powodu niższych wskaźników implantacji i ciąż, wyższych wskaźników poronień oraz częstszych powikłań u matki i płodu podczas ciąży, otyłe kobiety mają mniejsze szanse na urodzenie zdrowego noworodka.

Zapobieganie otyłości przed ciążą staję się priorytetem zwiększenia płodności oraz zapobiegania powikłaniom ciążowym. Na chwilę obecną istnieje wiele strategii leczenia otyłości:

• jednym z najbardziej znanych strategii pozostaje dieta redukcyjna w stylu śródziemnomorskim dopasowana do zapotrzebowania energetycznego pacjentki oraz zawierająca tolerowane i aprobowane produkty. Ta strategia (sama w sobie) pomaga zwiększyć obecność Akkermansii w jelicie (zwiększona podaż polifenoli)
• leczenie farmakologiczne (semaglutyd, liraglutyd, metformina) wpływa na skład mikrobioty jelitowej – także na Akkermansię, co – samo w sobie – może być czynnikiem obniżającym masę ciała. Badania wskazują znaczące zmiany w mikobiocie podczas leczenia liraglutydem u szczurów z cukrzycą. Natomiast metformina wpływa na zwiększenie Akkermansia, co jest korzystne chorujących na otyłość (wykazujących insulinooporność/zespół metaboliczny) ludzi. Leczenie farmakologiczne bardzo często umożliwia spadek masy ciała, co ułatwia zajście w ciążę,
• włączenie ruchu do diety kobiet starających się o ciążę powoduje zmniejszenie insulinooporności oraz przyspiesza tempo redukcji masy ciała – badania wskazują, że regularny ruch jest związany z pozytywnymi zmianami w mikrobiomie jelitowym, obniżeniem stanu zapalnego,
• istnieje też opcja operacji bariatrycznej, która przyczyni się do spadku masy ciała,
• 0raz terapie mieszane, które zakładają połączenie kilku powyższych, aby szybciej doprowadzić pacjenta do celu…:)

Niepłodność i Akkermansia

Kilka badań wykazało różnice w profilach mikrobiomu jelitowego między płodnymi i niepłodnymi kobietami. W jednym badaniu wykazano trend wskazujący na wzrost liczebności bakterii typu Verrucomicrobia u pacjentów z niepłodnością. Verrucomicrobia jest reprezentowana przez jeden rodzaj, A. muciniphila. Uważa się, że ten gatunek ma potencjalnie przeciwzapalne działanie u ludzi i indukuje regulatorowe limfocyty T. Badania wykazały, że A. muciniphila wpływa na metabolizm glukozy i lipidów oraz zwiększa integralność nabłonka jelit. Dziwi więc rozdźwięk między (niewątpliwie) pozytywnymi właściwościami przeciwzapalnymi Akkermansii a jej zwiększoną liczebnością w jelicie u kobiet borykających się z niepłodnością.

Na odpowiedzi musimy jeszcze poczekać.

Nieoczekiwany wzrost płodności w laboratorium

Podawanie Akkermansii myszkom bardzo zdziwiło naukowców!

Niestety – nie mamy obecnie kontrolowanych badań klinicznych na ludziach wykazujących związek płodności z A. muciniphila. Natomiast pojawiły się pierwsze – nieśmiałe – wyniki badań na myszach. Początkowo badacze myszek nie mieli zamiaru badać płodności, ale wpływ przeszczepu kału (FMT) na organizm myszy. Przeszczep kału jest jedną z najbardziej kontrowersyjnych, ale i najbardziej skutecznych opcji na podanie bakterii jelitowych do innego organizmu. Obecnie (w Polsce) nie wykorzystuje się tej metody – podczas, gdy w Stanach jest to praktyka coraz popularniejsza. Badacze w laboratoriach sprawdzają w ten sposób potencjalne możliwości terapeutyczne przeszczepu kału od zdrowych dawców.

Samce i samice myszek od 4. tygodnia otrzymywały probiotyki (tak to nazwijmy ładnie ;)) przez zgłębnik. Badano nie tylko Akkermansię, ale także – również popularny – LGG (oczywiście – osobno :)). Materiał dawcy bakterii pochodził od myszy z dużą obfitością A. muciniphila. U myszek, które dostały Akkermansię część samic myszy zaszła w ciążę. Nieoczekiwanie okazało się, że myszy “leczone” przeszczepem FMT miały istotnie (p < 0,05) wyższy współczynnik płodności. Co to oznacza? Modele zwierzęce wykazują zwiększenie płodności po zwiększeniu liczebności Akkermansia w ich jelitach. Oczywiście – nie możemy tego przełożyć 1:1 na ludzi, dlatego, że organizmy myszek oraz ludzi znacznie się od siebie różnią, ale jest to bardzo ciekawy przyczynek do dalszych badań nad Akkermansią i płodnością. To pierwsze badanie tego typu, które wskazuje Akkermansię jako bezpośrednią przyczynę zwiększenia płodności u myszek.

Mam jednak kilka mniej bezpośrednich, w których Akkermansia grała drugoplanową rolę…:)

Wpływ Akkermansia muciniphila na ciążę i jej powikłania

Niestety – jeszcze jest za wcześnie, aby mówić o najtwardszych dowodach naukowych, ale mamy także pierwsze badania na myszach w kontekście ciąży i jej powikłań oraz pierwsze obserwacje łączące powikłania ciąży ze składem mikrobiomu jelitowego. Preeklampsia jest jedną z najpoważniejszych chorób w czasie ciąży, która zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego i ograniczenia wzrostu płodu, a także zagraża życiu matki. Obecnie nie jest dostępna żadna praktyczna metoda terapeutyczna zapobiegająca progresji PE, z wyjątkiem wczesnego porodu.

Badania wykazały, że kobiety z zaburzeniami mikrobiomu jelitowego częściej doświadczają preeklampsji. Badania wskazują, że liczebność Akkermansia muciniphila jest niższa u pacjentek z preeklampsią niż u kobiet w ciąży z prawidłowym ciśnieniem. Podobną rzecz zaobserwowano na modelach mysich – niższa liczebność Akkermansii u myszy była czynnikiem ryzyka preeklampsji. Zaobserwowano także, że myszy, którym podawano antybiotyki w czasie ciąży są bardziej narażone na wystąpienie preeklamspji – zaburzenia mikrobiomu jelitowego zostały uznane jako kluczowe w etiologii tej choroby.

Bardzo ważnym odkryciem na modelach mysich jest zmniejszenie ciśnienia tętniczego u mysich mam oraz promowanie wzrostu płodu.

PCOS i Akkermansia

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest szeroko rozpowszechnioną chorobą endokrynologiczną, która dotyka od 6% do 20% kobiet w wieku rozrodczym i wiąże się z wysokim ryzykiem niepłodności, otyłości i insulinooporności. Chociaż stwierdzono, że przyczyny genetyczne, neuroendokrynne i metaboliczne prowadzą do PCOS, etiologia PCOS pozostaje niejasna. Ostatnie badania na ludziach i gryzoniach wykazały związek między zmianami mikrobiomu jelitowego a parametrami metabolicznymi i klinicznymi PCOS. Dysbioza mikroflory jelitowej może być potencjalnym czynnikiem patogenetycznym w rozwoju PCOS. Badania sugerują, że oporność na insulinę, stężenia hormonów płciowych i otyłość mogą wpływać na różnorodności i składu mikroflory jelitowej u kobiet z PCOS.

W tym kontekście modyfikacja mikroflory jelitowej probiotykami, prebiotykami i synbiotykami sugeruje, że produkty te mogą służyć jako nowe opcje leczenia PCOS. Mamy już na rynku synbiotyki, które poprawiają profil metaboliczny pacjentek z PCOS, co zostało sprawdzone w badaniach klinicznych.

Niektóre badania wskazują, że u kobiet z PCOS zachodzą duże zmiany w mikrobiomie jelitowym – w tym – także ograniczenie wzrostu Akkermansia. Jako, że bakteria ta jest związana z masą ciała, jej suplementacja (hipotetycznie) mogłaby pomóc w jej regulacji i przywróceniu cykli owulacyjnych. U otyłego fenotypu PCOS Akkermansia może powodować zmniejszenie masy ciała oraz poprawę płodności. Na temat szczupłych fenotypów na razie wiemy mało w kontekście Akkermansii.

Dysbioza mikroflory jelitowej u kobiet z PCOS wydaje się być związana z jego fenotypami, które nie są dzisiaj powszechnie używane w diagnostyce. 😉

Podsumowanie

Na razie mamy niewiele badań klinicznych, które potwierdzają wpływ Akkermansii na płodność. Badania potwierdzają wpływ Akkermansii na profil metaboliczny otyłych kobiet oraz jej suplementacja może przyczynić się do zmniejszenia masy ciała, co u otyłych pacjentek leczących niepłodność może być korzystne. Oczywiście – taka zależność jest nadal do zbadania. Badania na modelach mysich przedstawiają się bardzo obiecująco. To, co z pewnością wiemy na temat Akkermansii jest to, że może być bardzo dobrym uzupełnieniem prewencji powikłań ciążowych – preeklampsii.

Post powstał we wspłópracy z SANPROBI. Zajrzyjcie do nich na stronę, są super!

Zapraszam także ma mojego kolorowego IG. 🙂

Bibliografia

1. Dağ ZÖ, Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2015 Jun 1;16(2):111-7. doi: 10.5152/jtgga.2015.15232. PMID: 26097395; PMCID: PMC4456969.
2. Fedorcsáck P, Storeng R, Dale PO, Tanbo T, Abyholm T. Obesity is associated with early pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000;79:43–8.
3. 6. Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics. 2003;111:1152–8.
4. Raatikainen K, Heiskanen N, Heinonen S. Transition from overweight to obesity worsens pregnancy outcome in a BMI dependant manner. Obesity. 2006;14:165–71.
5. 15. Bellver J, Melo MA, Bosch E, Serra V, Remohi J, Pellicer A. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium. Fertil Steril. 2007;88:446–51.
6. Rasmussen TS, Mentzel CMJ, Danielsen MR, Jakobsen RR, Zachariassen LSF, Castro Mejia JL, Brunse A, Hansen LH, Hansen CHF, Hansen AK, Nielsen DS. Fecal virome transfer improves proliferation of commensal gut Akkermansia muciniphila and unexpectedly enhances the fertility rate in laboratory mice. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2208504. doi: 10.1080/19490976.2023.2208504. PMID: 37150906; PMCID: PMC10167882.
7. Chen Y, Ou Z, Pang M, Tao Z, Zheng X, Huang Z, Wen D, Li Q, Zhou R, Chen P, Situ B, Sheng C, Huang Y, Yue X, Zheng L, Huang L. Extracellular vesicles derived from Akkermansia muciniphila promote placentation and mitigate preeclampsia in a mouse model. J Extracell Vesicles. 2023 May;12(5):e12328. doi: 10.1002/jev2.12328. PMID: 37165987; PMCID: PMC10173384.
8. Yurtdaş G, Akdevelioğlu Y. A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota. J Am Coll Nutr. 2020 May-Jun;39(4):371-382. doi: 10.1080/07315724.2019.1657515. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31513473.